汉景帝中四年（前146年），罗马崛起道路上最危险的敌人迦太基终于被罗马征服，此时在罗马的东方是由亚历山大帝国分化出来的马其顿王国、塞琉古王国、托勒密王国，均处于衰败时期，这为罗马向东扩张提供了良机。然而罗马在向小亚细亚扩张的过程中罗马遭遇的最大阻力来自于本都王国——这是一个位于小亚细亚半岛、黑海东南沿岸的国家，于周赧王三十四年（前281年）由米特拉达梯一世建立。

征和四年（前89年）罗马和本都之间爆发了战争，欧亚两大国在地中海东岸打起了拉锯战，连绵不绝的战争眼中破坏了当地经济，大量流离失所的居民开始落草为寇。一般来说落草为寇有两个方向：一个上山当山贼，一个是下海当海盗。当时从地中海东岸直到西西里的广大海域都是海盗活跃的地区——这些海盗拥有大量的两列、三列桨船，西西里、叙利亚、塞浦路斯等地的居民都和他们有联系，他们不但拦截罗马的贸易运输，甚至还制造了攻城器械准备攻打设防城市。不久之后地中海海盗的力量就极具膨胀——他们甚至打败了西西里总督的军队，将自己的势力一直向西扩张到直布罗陀，整个地中海都成为海盗活跃的舞台。

随着海盗势力的膨胀使本都国王开始注意到他们——本都国王为海盗们提供了大量援助，使他们拥有了更加精良的装备。罗马的海上贸易线被海盗们完全切断了，自征服迦太基以来原本以自给自足的小农经济为主的罗马城就已转型成为一个商业城市，海上贸易线被切断后罗马的各种物资都极度匮乏，粮食等生活必需品的价格日益飞涨。严峻的形势迫使当时的罗马决策层把剿灭海盗提上议事日程，同时消灭地中海海盗的支持者本都王国也成为罗马亟待解决的问题。为此罗马元老院任用格涅乌斯·庞培来完成这一任务，赋予他在直布罗陀以东的全部海面和离海岸400斯塔迪亚（约74公里）陆地上的绝对权力，他有权在这些地区自主募兵和征收赋税。

在此之前庞培曾创造过以40天时间征服努米底亚王国的奇迹，在镇压斯巴达克斯起义中也是战功赫赫。在得到元老院赋予的征兵、征税权力后庞培迅速集结起由12万步兵、4000骑兵、270只战船组成的武装力量，在罗马共和国的历史上此前还从没任何一个人被授权只会如此庞大的军队。庞培受命后将整个地中海划分为12个战区，由他的副将分别只会一部分军队驻守，而他自己则穿行在这些战区之间协调指挥：他先花40天时间在西地中海巡视部署，然后穿过罗马到东地中海又巡视了40天，之后他率领主力部队携带攻城器械前往西西里攻打海盗的老巢。

在对阵地中海海盗的战斗中庞培杀死了1万多名海盗，捕获了70多只海盗船，剩下的海盗向他投降并交出了300多只船，海盗所占据的据点如今全部被庞培占领。随后他趁胜发动了针对海盗们的幕后支持者本都王国的战争，终于在前65年征服了这个继迦太基之后罗马又一个危险的对手，至此，地中海东部除埃及之外的所以地区都被庞培纳入了罗马的势力范围。从本都王国夺取的叙利亚、腓尼基、巴勒斯坦等地都被设置成罗马行省，而位于更东方的帕提亚帝国则与罗马建立了友好关系，直到甘露元年（前53年）双方的关系开始走向对立：这一年罗马政坛的三巨头之一克拉苏来到叙利亚，准备策划针对帕提亚帝国的战争。他在留下1个军团驻守叙利亚之后带着7个军团向帕提亚城市塞留基阿进发。但在这条道路上必须穿越一段十多公里的沙漠，当克拉苏的大军进入沙漠后迷失了方向，当他们走出沙漠时几乎已耗尽携带的干粮和淡水。也就是在这时，帕提亚将领苏雷纳斯正率部在沙漠的出口严阵以待：帕提亚轻骑兵的弓箭射程远远优于罗马弓箭手，一时间罗马人被打得毫无还手之力。不过他们凭借以往的经验认定：帕提亚人的箭很快就会射光，到那时他们就能轻松击败对手了。然而帕提亚人的箭却源源不断，罗马军队的阵型开始松动。克拉苏命令自己的儿子率骑兵还击以图压制帕提亚军队的攻势，苏雷纳斯则率部后撤以暂避其锋，结果不知是计的罗马两千精锐骑兵被诱入包围圈。克拉苏的儿子自杀，他手下的士兵不是阵亡，就是被俘。帕提亚骑兵诱歼了罗马骑兵后再次冲到克拉苏的本阵前扔下克拉苏儿子的首级。原本就已开始动摇的罗马军团被彻底击垮了心理防线，经历了丧子之痛的克拉苏为避免全军覆没的危险只得率部发起绝地反击，可当罗马军团见到帕提亚军队的军旗在阳光下熠熠生辉时完全丧失了斗志（据说这面军旗是用从中国传来的丝绸编织的）。最终罗马军团全军覆没，克拉苏本人也战死沙场。

克拉苏死后罗马政坛由三足鼎立演变为庞培、凯撒双雄争锋，最终凯撒在与庞培的交锋中胜出，成为罗马的统治者。凯撒死后安东尼、屋大维、雷必达组成新三头同盟并各自领有罗马的一部分疆域，其中安东尼分得了东部地区，于是他也开始尝试征服帕提亚以扩张自己的权势，然而安东尼征讨帕提亚的战争再次以失败告终。随后安东尼在罗马内战中落败于屋大维，屋大维给自己加上了奥古斯都的尊号，此举标志着罗马共和国向罗马帝国的转型。与此同时在东方屋大维理性地选择保持克制，从此罗马与帕提亚讲和，双方的和平得以维持很长一段时间。

屋大维晚年曾留下政治遗言：罗马应当停止对外扩张，转而致力于对已取得的领土的巩固。事实上，罗马进入帝国时代后其扩张速度的确明显放缓：除了建武十九年（43年）克劳狄一世征服不列颠的行为之外几乎没再有大的扩张动作，直到永元十年（98年）图拉真即位后一反罗马进入帝国时代后延续百余年的在对外扩张上的克制状态：永元十三年（101年）图拉真发动了征服生活在今天罗马尼亚境内的达契亚人的战争；元初元年（114年）图拉真又亲率大军一举吞并美索不达米亚；元初三年（116年）他又攻陷帕提亚帝国的都城泰西封，兵锋直抵波斯湾，叙利亚沙漠、亚美尼亚高原和美索不达米亚都被纳入罗马帝国的版图。此时罗马帝国的疆域达到极盛：西起西班牙、不列颠，东至幼发拉底河，南有埃及、迦太基，北达莱茵河、多瑙河，地中海成为了罗马帝国的内海。然而图拉真死后其继承者哈德良在东方实行战略收缩：他放弃了图拉真所设立的亚述省和美索不达米亚省并让亚美尼亚重新成为仅仅依附于罗马的小王国，把罗马帝国在东方的边界缩回到幼发拉底河，由此重新缓和了与帕提亚帝国的关系。

尽管双方实现了和平，但矛盾依然存在：张骞开拓丝绸之路后，帕提亚帝国就成为东方的汉帝国和西方的罗马帝国之间的中间商，帕提亚靠着经营丝绸之路的转手贸易积攒了巨额的财富。帕提亚人很清楚，如果让汉朝和罗马直接接触，自己将失去相当可观的利润，这自然是其无法接受的，所以当甘英使团来到帕提亚后，帕提亚国王表面上护送他们来到了地中海，然而却又告诉他们海上风浪滔天，无法通航。“和帝永元九年，都护班超遣甘英使大秦，抵条支。临大海欲度，而安息西界船人谓英曰：‘海水广大，往来者逢善风三月乃得度，若遇迟风，亦有二岁者，故入海人皆赍三岁粮。海中善使人思土恋慕，数有死亡者。’英闻之乃止。”由于得不到帕提亚方面提供船只的帮助，甘英最终不得不望洋兴叹。“汉时都护班超遣甘英使其国。入海，船人曰：‘海中有思慕之物，往者莫不悲怀。若汉使不恋父母妻子者可入。’英不能渡。”

罗马方面并不知道遥远的汉帝国向自己派出了甘英使团，当然也不知道这支使团无功而返。此时罗马也在尝试开辟一条绕过帕提亚控制区直接与汉帝国沟通的新通道。在今天德国海德尔堡大学的图书馆里珍藏着关于罗马开辟这条新通道的资料：罗马人利用印度洋的西南季风从其治下的埃及横渡印度洋抵达印度半岛的黄支国，而这里正是华夏先民所开拓的海上丝绸之路的终点，由此再往东即可进入南中国海，在这里东西方海上丝绸之路交汇贯通。与此同时大汉帝国和罗马帝国之间还开通了另一条通道：当罗马商人抵达印度后向东通过缅甸沿伊洛瓦底江到达汉代云南的永昌郡。延熹九年（166年）罗马安东尼朝皇帝马可・奥勒留派遣使者自埃及出发经由印度洋，到达汉朝统治辖下的日南郡（今越南境内）登陆，然后北赴洛阳，开创了中国、罗马两大国直接通使的纪录。